Jueves, 20 de Junio del 2019

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PUBLICADO EN 'PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES'

Un ángulo de ataque que erradica selectivamente los reservorios del VIH

JANO.ES · 26 marzo 2019

Aunque las terapias actuales para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pueden gestionar con éxito la infección activa, el virus puede sobrevivir en reservorios de tejidos, incluidas las células de macrófagos, y sigue siendo un problema persistente. Ahora, el doctor David Russell, profesor de Biología de la Infección en la Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de Cornell, en Nueva York, Estados Unidos, y su equipo de investigación, han identificado un nuevo ángulo de ataque que podría erradicar selectivamente estas células de reservorio viral y dejar intactas las células sanas.

En su estudio publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences, el equipo de Russell, dirigido por el primer autor y postdoctoral Saikat Boliar, describe cómo un regulador genético llamado SAF ayuda a los macrófagos infectados por el VIH a evitar la muerte celular. Después de bloquear las SAF en las células infectadas por el VIH, los investigadores encontraron que estas células de reservorio se autodestruyeron. "Todos estábamos sorprendidos por la especificidad de la muerte celular --dice Russell--. Solo las células infectadas mueren mientras que las células espectadoras, expuestas al mismo tratamiento en la misma dosis, no mostraron ninguna muerte".

Aunque los macrófagos, las células inmunes que consumen entidades extrañas en el cuerpo, son útiles para combatir ciertos microbios, brindan la trampa perfecta para el VIH. Algunos investigadores creen que estos macrófagos infectados son los reservorios de la infección persistente del VIH. "Los medicamentos actuales contra el VIH funcionan realmente bien en la infección activa, pero los reservorios de tejidos son el problema --explica Russell--. Estos sitios de virus persistentes son resistentes a todas las terapias actuales".

Russell, Boliar y sus colegas querían investigar qué mecanismos celulares funcionaban para ayudar a mantener con vida a los macrófagos infectados, y centraron su atención en los ARN no codificante (lncRNAs, por sus siglas en inglés) largos: elementos de codificación genética que hacen que los genes aumenten o disminuyan, pero no se traducen directamente en proteínas en sí mismas.

"Estábamos interesados ??en los ARN no codificantes durante mucho tiempo porque son conocidos como 'reguladores maestros' de las vías celulares, y en realidad no se habían evaluado sistemáticamente en la infección por VIH", explica Russell. El equipo examinó un panel de 90 lncRNAs bien caracterizados en tres poblaciones distintas de macrófagos humanos: células sanas, células infectadas por el VIH y células "espectadoras", aquellas que habían estado expuestas al VIH, pero no estaban infectadas.

Bloquear un ARN no codificante

Los científicos encontraron que un lncRNA, llamado SAF, estaba significativamente regulado en los macrófagos infectados por el VIH. Estudios anteriores habían encontrado que SAF prevenía la apoptosis, o autodestrucción, en las células. Russell y su equipo sospechaban que SAF estaba protegiendo a los macrófagos infectados por el VIH de morir.

Para probar esta teoría, el equipo bloqueó la acción de SAF utilizando otro ARN no codificante denominado ARN interferente pequeño (ARNip), que degrada efectivamente los ARN a los que se dirige, como el SAF. Los investigadores silenciaron SAF en las poblaciones de macrófagos sanos, infectados y testigos; las células infectadas por el VIH se autodestruyeron repentinamente, mientras que las células sanas y las de los espectadores permanecieron ilesas.

"Esto nos mostró que cuando las células están infectadas con el VIH, el virus altera la larga expresión de los ARN no codificantes en esa célula", dice Russell. Esto explicaría por qué las células espectadoras que están expuestas a los viriones del VIH, pero que en realidad no están infectadas por ellos, no tienen la misma respuesta. Este descubrimiento aprovecha un nuevo ángulo para curar el VIH: destruir selectivamente las células infectadas de forma persistente, y el equipo de Russell está ansioso por explotarlo para posibles terapias.

"Planeamos hacer una prueba de detección de compuestos que lleven a las células infectadas por el VIH a la muerte celular programada", dice Russell. El equipo comenzará por buscar inhibidores de SAF, pero también buscará otras moléculas que erradiquen de manera efectiva las células de reservorio a través de otros mecanismos.

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