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PUBLICADO EN 'NATURE GENETICS'

Reguladores genéticos se coordinan para aumentar el riesgo de esquizofrenia

JANO.ES · 25 septiembre 2019

Investigadores de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, Estados Unidos, han descubierto que los reguladores de la expresión génica cooperan para aumentar el riesgo de una persona de desarrollar esquizofrenia. En su estudio, publicado en la revista Nature Genetics, los cambios en la expresión génica similares a la esquizofrenia modelados en las neuronas humanas coincidían con los cambios encontrados en los cerebros de los pacientes.

Los estudios de asociación en todo el genoma han revelado al menos 143 sitios cromosómicos asociados con el riesgo de esquizofrenia. Sin embargo, individualmente, cada uno de ellos puede explicar solo una pequeña fracción del riesgo. Incluso cuando se tienen en cuenta los efectos de las variantes genéticas raras relacionadas con la enfermedad, la mayoría de la alta herencia conocida de la esquizofrenia permanece inexplicable. Más del 40 por ciento de los sitios cromosómicos sospechosos contienen reguladores, llamados loci de rasgos cuantitativos de expresión (eQTLs), que gobiernan la expresión de múltiples genes.

"Individualmente, estos reguladores de genes tienen un efecto modesto en el cerebro. Al trabajar en conjunto, ejercen efectos diferentes y más significativos sobre el cerebro, efectos que aumentan el riesgo de esquizofrenia. Aprender más sobre los efectos moleculares y celulares de tal sinergia nos da esperanzas de avances en psiquiatría de precisión y medicina más personalizada", explica uno de los líderes de esta investigación, David Panchision.

Para explorar el papel de estos reguladores, estudiaron en neuronas inducidas usando una tecnología de modelado molecular. Este método de células madre pluripotentes inducidas hace posible cultivar las neuronas únicas de una persona en una placa de Petri utilizando células madre derivadas de sus células de la piel. Los investigadores usaron el modelo para observar más de cerca las consecuencias moleculares posteriores de los cambios en la expresión génica que se sabe que ocurren en la esquizofrenia, y los compararon con los cambios observados en cerebros postmortem y neuronas similares modeladas de personas con la enfermedad.

Los investigadores imitaron experimentalmente la interacción de múltiples genes de riesgo que se cree que contribuyen a la esquizofrenia. Utilizaron la herramienta de edición de genes CRISPR para aumentar o disminuir simultáneamente la expresión de cuatro genes implicados en la esquizofrenia conocidos por albergar eQTL. Los genes fueron seleccionados porque se consideró que tenían más probabilidades de conferir riesgo de enfermedad al regular la expresión génica. Para desencadenar cambios en la dirección prevista para aumentar el riesgo de esquizofrenia, la expresión se incrementó para tres de los genes y se redujo para uno.

Manipular la expresión de los cuatro genes alteró la expresión de otros 1.261 genes: 665 aumentaron y 596 disminuyeron. Esto fue mucho más de lo que cabría esperar si los genes hubieran estado actuando meramente de forma individual, lo que sugiere un mecanismo subyacente que es sinérgico y no aditivo.

"Esta sinergia inesperada entre las variantes genéticas demostró cómo incluso las variaciones genéticas sutiles pueden afectar la función neuronal. Estas interacciones enfatizan la importancia de considerar la naturaleza compleja de la esquizofrenia y otros trastornos psiquiátricos, donde una combinación de variantes genéticas contribuye a la enfermedad", concluyen los investigadores.

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