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Potencial nuevo enfoque terapéutico para el asma basado en la estimulación del receptor B2-adrenérgico

Cell · 22 agosto 2022

Un estudio con modelo murino realizado por investigadores de los Hospitales Universitarios y la Universidad Case Western Reserve (Estados Unidos) ha identificado una estrategia novedosa para aislar los efectos beneficiosos de la estimulación del receptor B2-adrenérgico (B2AR).

Este estudio, publicado en Molecular Cell, sugiere un nuevo enfoque terapéutico para las enfermedades de las vías respiratorias, así como para otras numerosas afecciones que implican la función aberrante de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR).

Muchos tratamientos para el asma y otras enfermedades pulmonares obstructivas se dirigen al receptor B2-adrenérgico, un GPCR que favorece rápidamente la relajación de las vías respiratorias cuando se estimula.

Sin embargo, el uso excesivo de estos agentes se asocia con resultados adversos para la salud, incluida la muerte, lo que ha limitado su utilidad como terapias de primera línea.

"El receptor B2-adrenérgico no solo es el pilar para mantener abiertas las vías respiratorias, sino que a menudo se estudia como prototipo del funcionamiento de los GPCR, que constituyen las dianas del 50 por ciento de todos los fármacos. Nuestro descubrimiento pone de manifiesto un beneficio evidente para el asma y es un ejemplo de lo que cabe esperar en la regulación de los GPCR. Abre el campo de la investigación de base amplia para maximizar los beneficios terapéuticos de los GPCR", explica Jonathan S. Stamler, uno de los líderes del trabajo.

Todos los GPCR, incluido el B2AR, funcionan mediante un bucle de retroalimentación en el que las mismas moléculas que los receptores ayudan a generar pueden dar la vuelta y 'apagar' los receptores o inactivarlos.

En el nuevo estudio se revela que el óxido nítrico es una molécula clave en el bucle de retroalimentación del B2AR, demostrando que la producción de óxido nítrico tras la estimulación del B2AR media en la relajación de las vías respiratorias, pero la sobreproducción de la molécula también inactiva el B2AR, lo que provoca broncoconstricción.

"Si se impide esa retroalimentación, se tiene un relajante muy potente de las vías respiratorias que hasta ahora no se consideraba tan importante en la relajación de las vías respiratorias", afirma Stamler.

El estudio también demuestra que los ratones que albergan una mutación específica en el gen B2AR que impide que el óxido nítrico se una al receptor y lo inactive son resistentes a la broncoconstricción, la inflamación y el asma.

Otros receptores GPCR que el estudio ha evidenciado que están regulados por la modificación de proteínas basada en el óxido nítrico son el receptor adrenérgico B1 y el receptor 1 de la angiotensina II.

"El óxido nítrico debe considerarse un nuevo actor clave en el funcionamiento de esta clase de receptores. Es responsable tanto de los efectos beneficiosos de los receptores como de su desactivación. Y si se puede entender cómo se apagan -cómo el óxido nítrico se dirige al receptor- y se puede bloquear, se tendrá una nueva vía para abrir las vías respiratorias. El siguiente paso en nuestra investigación se centrará en aprovechar esta nueva vía terapéuticamente", concluye Stamler.

Referencia: Mol Cell. 2022;82(16):3089-3102.e7. doi:10.1016/j.molcel.2022.06.033

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