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Nuevos conocimientos sobre el papel de las isoformas de KRAS, el oncogén más frecuente en humanos

CNIO · 26 julio 2021

Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han aclarado el papel de las isoformas de KRAS, el oncogén más frecuente en humanos.

KRAS es uno de los primeros oncogenes descubiertos y el que con más frecuencia se encuentra mutado en humanos: está implicado en la cuarta parte de los tumores.

El desarrollo de fármacos que inhiban su acción es por tanto un área de investigación enormemente activa, pero en la que es muy complicado conseguir resultados. Hasta hace apenas un mes no había ningún fármaco contra KRA, pero la FDA estadounidense acaba de aprobar el primero, el sotorasib.

KRAS ordena la síntesis de dos proteínas, KRAS4A y KRAS4B. Se sabe que los niveles de ambas pueden variar en función del órgano y de la etapa del desarrollo embrionario, y también que cuando KRAS adquiere una mutación, se activan las dos proteínas, llamadas isoformas porque son producto del mismo gen. Sin embargo, algunas estrategias se centran en inhibir una de las dos, KRAS4B, por ser la que más se expresa en los tumores.

En su trabajo, Matthias Drosten, Marina Salmón y Guillem Paniagua, del Grupo de Oncología Experimental del CNIO liderado por Mariano Barbacid, se plantearon un objetivo más básico: entender la función que cada isoforma desempeña individualmente. Porque lo cierto es que, tal como escriben en Proceedings of the National Academy or Sciences, "la relevancia biológica de la expresión de dos isoformas intriga a los investigadores desde hace décadas".

Esta investigación, en principio de carácter más básico, ha revelado lo que Drosten y Salmón describen como "una sorpresa": si bien el efecto de KRAS4B es más abundante en tumores, la forma mutada de KRAS4A también es oncogénica y con una actividad incluso mayor.

"Hallamos que la proteína KRAS4AG12V por sí sola, en ausencia de KRAS4B, es capaz de promover la formación de tumores en el pulmón e inducir metástasis en el 20 por ciento de los casos. Estos resultados sugieren que los tratamientos frente al oncogén KRAS solo serán efectivos si se actúa sobre ambas isoformas", escriben.

Para llegar a esa conclusión diseñaron dos modelos de ratón genéticamente modificados que carecen de KRAS4B y expresan únicamente la proteína KRAS4A, bien en su forma sana o con la mutación G12V (KRAS4AG12V).

El trabajo se preguntó también por el papel de ambas isoformas en el desarrollo embrionario. Y aquí han descubierto que una de ellas, KRAS4B, "es esencial en el desarrollo posnatal, ya que su ausencia origina importantes alteraciones cardiacas que impiden el crecimiento del ratón.

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