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ANESTESIOLOGÍA

Moduladores alostéricos positivos podrían conducir al desarrollo de analgésicos no opiáceos para el dolor neuropático

Nature · 17 septiembre 2021

Un equipo internacional publica en Nature un hallazgo que podría allanar el camino para el desarrollo de nuevos analgésicos no opiáceos para tratar el dolor neuropático de forma segura y eficaz.

El estudio, dirigido por investigadores del Instituto de Ciencias Farmacéuticas de Monash y del Instituto de Descubrimiento de la Biomedicina de Monash (Australia), y en el que han participado científicos de Suecia y Japón, ha demostrado un nuevo modo de dirigirse a la proteína del receptor A1 de la adenosina, reconocida desde hace tiempo como una prometedora diana terapéutica para los analgésicos no opiáceos destinados a tratar el dolor neuropático, pero cuyo desarrollo había fracasado por falta de suficiente selectividad en la diana, así como por efectos adversos indeseados.

En el estudio, los investigadores utilizaron la electrofisiología y modelos preclínicos de dolor para demostrar que una clase particular de molécula, denominada modulador alostérico positivo (PAM), puede proporcionar una orientación mucho más selectiva del receptor A1 al unirse a una región diferente de la proteína que los activadores tradicionales investigados anteriormente.

Otro de los avances del estudio fue la aplicación de la criomicroscopía electrónica para resolver la estructura de alta resolución del receptor A1 unido a su activador natural, la adenosina, y a un PAM analgésico, proporcionando así la primera instantánea a nivel atómico de dónde se unen estos fármacos.

Según destacan los autores, los analgésicos opiáceos, que proporcionan un alivio limitado a los pacientes con dolor crónico -especialmente el neuropático-, al tiempo que presentan graves efectos adversos, como depresión respiratoria y adicción. Sin embargo, el nuevo descubrimiento ofrece a los investigadores la oportunidad de desarrollar fármacos no opiáceos que carezcan de esos efectos secundarios.

Arthur Christopoulos, coautor del estudio, recuerda que "el mundo está sumido en una crisis global de opioáceos y se necesitan urgentemente medicamentos no opiáceos que sean seguros y eficaces".

Por su parte, Wendy Imlach, coautora del trabajo, resalta que "este estudio ha ayudado a comprender mejor los mecanismos en los que se basa la acción de los fármacos alostéricos. Una de las cosas más interesantes que hemos descubierto es que los PAM no solo son capaces de reducir el dolor neuropático con unos efectos mínimos no deseados, sino que además aumentan su nivel de eficacia a medida que las señales de dolor en la médula espinal se hacen más fuertes, lo que pone de manifiesto el potencial de los medicamentos alostéricos que son especialmente sensibles al contexto de la enfermedad".

Finalmente, Christopoulos añade que "este estudio multidisciplinar proporciona ahora una valiosa plataforma de lanzamiento para la siguiente fase de nuestro proceso de descubrimiento de fármacos, que aprovechará los conocimientos basados en la estructura para el diseño de nuevos fármacos alostéricos no opiáceos para tratar con éxito el dolor crónico".

Referencia: Nature. 2021;10.1038/s41586-021-03897-2. doi:10.1038/s41586-021-03897-2

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