ONCOLOGÍA

Los inhibidores de la PDE5 podrían ser útiles en el tratamiento del cáncer de esófago

Europa Press · 23 junio 2022

Un grupo de fármacos utilizados habitualmente para tratar la disfunción eréctil podría potenciar el efecto de la quimioterapia en el cáncer de esófago, según una nueva investigación financiada por Cancer Research UK y el Medical Research Council (Reino Unido).

Esta investigación, publicada en Cell Reports Medicine, ha evidenciado que estos fármacos, conocidos como inhibidores de la PDE5, pueden revertir la resistencia a la quimioterapia al dirigirse a las células llamadas fibroblastos asociados al cáncer (CAF) que residen en la zona que rodea al tumor.

Aunque se trata de una investigación en fase preliminar, los inhibidores de la PDE5 combinados con la quimioterapia podrían reducir el tamaño de algunos tumores de esófago más de lo que lo haría la quimioterapia por sí sola, lo que permitiría hacer frente a la resistencia a la quimioterapia, uno de los principales retos en el tratamiento del cáncer de esófago.

El cáncer de esófago afecta al conducto alimentario que conecta la boca con el estómago y, aunque es un cáncer relativamente raro, el Reino Unido tiene una de las tasas más altas del mundo, con 9.300 nuevos casos de cáncer de esófago al año.

En la actualidad, los resultados y las opciones de tratamiento de esta enfermedad son mucho peores que los de otros tipos de cáncer, ya que sólo 1 de cada 10 pacientes sobrevive a la enfermedad durante 10 años o más. Esto se debe en parte a que, en muchos casos, puede ser resistente a la quimioterapia, ya que alrededor del 80 por ciento de las personas no responden.

La resistencia a la quimioterapia en el cáncer de esófago está influida por el microambiente tumoral, la zona que suena al tumor. Este está formado por moléculas, vasos sanguíneos y células como los fibroblastos asociados al cáncer (CAF), que son importantes para el crecimiento del tumor. Alimenta al tumor y puede actuar como un manto protector, impidiendo que tratamientos como la quimioterapia surtan efecto.

El equipo de investigadores, dirigido por Tim Underwood, de la Universidad de Southampton, quería identificar las células del microambiente tumoral que protegen al tumor del tratamiento para poder atacarlas.

Los investigadores descubrieron que los niveles de PDE5, una enzima que se encuentra originalmente en la pared de los vasos sanguíneos, son mayores en el adenocarcinoma de esófago en comparación con el tejido esofágico sano.

Los niveles elevados de PDE5 se encontraron en los CAFs dentro del microambiente tumoral. También descubrieron que la alta expresión de PDE5 se asocia con una peor supervivencia global, lo que sugiere que la PDE5 sería un objetivo eficaz para el tratamiento.

A continuación, los investigadores probaron un inhibidor de la PDE5, PDE5i, en CAFs de tumores de esófago. Comprobaron que los PDE5i eran capaces de suprimir la actividad de los CAF y hacer que se parecieran más a los fibroblastos normales.

A continuación, investigadores de la Universidad de Nottingham tomaron muestras de células tumorales de 15 biopsias de tejido de ocho pacientes y las utilizaron para crear tumores artificiales en el laboratorio.

Probaron una combinación de PDE5i y quimioterapia estándar en los tumores. De las 12 muestras de pacientes cuyos tumores no respondían bien a la quimioterapia en la clínica, 9 se hicieron sensibles a la quimioterapia estándar al dirigirse a los CAF con PDE5i.

Los investigadores también probaron el tratamiento en ratones implantados con tumores de esófago resistentes a la quimioterapia y comprobaron que el tratamiento no tenía efectos secundarios adversos y que la quimioterapia combinada con PDE5i reducía los tumores más que la quimioterapia sola.

Una ventaja añadida del uso de los inhibidores de la PDE5 es que ya se ha demostrado que son una clase de fármacos seguros y bien tolerados que se administran a pacientes de todo el mundo, incluso en las altas dosis que serían necesarias para este tratamiento. Los investigadores también afirman que es muy poco probable que la administración de inhibidores de la PDE5 a personas con cáncer de esófago provoque erecciones sin la estimulación adecuada.

"Las propiedades de resistencia a la quimioterapia de los tumores de esófago hacen que muchos pacientes se sometan a una quimioterapia intensiva que no les funciona. Encontrar un fármaco que ya se prescribe de forma segura a la gente todos los días podría ser un gran paso adelante para abordar esta enfermedad tan difícil de tratar", detalla Underwood.

Con la seguridad demostrada de estos fármacos y los resultados positivos de esta investigación, el siguiente paso de los investigadores es un ensayo clínico de fase I/II que pruebe un inhibidor de la PDE5 en combinación con quimioterapia en pacientes con cáncer de esófago avanzado.

Referencia: Cell Rep Med 3, 100541 June 21, 2022.https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2022.100541