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Las proteínas mitocondriales pueden ser dianas terapéuticas para el cáncer de pulmón

CIBERER · 18 mayo 2022

Científicos de la U713 CIBERER, que lidera José M. Cuezva en el Centro de Biología Molecular Sevecho Ochoa (CBMSO-UAM/CSIC), y del Hospital Universitario Puerta de Hierro de Majadahonda (Madrid) han demostrado que las proteínas mitocondriales ofrecen dianas terapéuticas muy ventajosas para el tratamiento de adenocarcinomas de pulmón (ACP) mediante un estudio comparativo de las proteínas del metabolismo de esta enfermedad y del tejido no tumoral adyacente.

Los autores explican que las proteínas que controlan la reprogramación metabólica que experimentan los tumores para favorecer su crecimiento y propagación a otros tejidos también pueden ser dianas de la terapia antitumoral. Sin embargo, hasta la fecha se desconocía el patrón de expresión detallado de las enzimas del metabolismo de los ACP, lo que impedía el desarrollo de terapias dirigidas contra ellas.

En este estudio, publicado en Oncogenesis, los investigadores han cuantificado los cambios que se producen en la expresión de 30 proteínas del metabolismo en 128 biopsias de ACP y tejido no tumoral adyacente, mediante la técnica inmunológica de arrays de proteínas en fase reversa de la plataforma PROTEOmAb. Al evaluar el valor pronóstico de los cambios en estas enzimas en el tejido tumoral han revelado que las enzimas de la oxidación de los ácidos grasos, la fosforilación oxidativa y la respuesta antioxidante, en su inmensa mayoría proteínas mitocondriales, son factores pronósticos independientes de la supervivencia y de la recurrencia de la enfermedad.

En concreto, y puesto que en la firma proteómica que predice la metástasis aparece la sobreexpresión de IF1 en el carcinoma como un marcador de buen pronóstico, los investigadores han estudiado los posibles mecanismos que subyacen a este fenotipo.

IF1 es el inhibidor fisiológico de la enzima mitocondrial que sintetiza ATP, fuente energética de la célula y, por tanto, propicia su inhibición y un aumento de la glucólisis en el tumor. Aunque a priori este aumento de la glucólisis podría causar una mayor proliferación, no es el caso, y han demostrado que la sobreexpresión de IF1 previene la enfermedad metastásica al favorecer un fenotipo menos invasivo y una mayor vulnerabilidad de la célula tumoral a distintos estímulos de muerte.

El estudio se completó con una prueba de concepto utilizando como diana terapéutica del ACP las proteínas mitocondriales. En concreto, han estudiado el valor terapéutico de inhibidores de la asimilación o de la oxidación de ácidos grasos, aprobados por la FDA estadounidense, en combinación con cisplatino, tratamiento convencional del ACP, o nebivolol. Este último es un betabloqueante que tiene un potente efecto antitumoral in vivo, tal como demostró el grupo recientemente, ya que inhibe la función bioenergética de la mitocondria.

Con esta aproximación, los autores han demostrado que “las terapias dirigidas a marcadores metabólicos de la mitocondria prolongan significativamente la vida de los ratones y les proporcionan un mayor bienestar, en comparación con el tratamiento convencional de cisplatino”, explica Laura Torresano Cicuéndez, primera firmante del artículo.

“En definitiva, este estudio apoya que las actividades de la mitocondria ofrecen nuevas dianas terapéuticas para el ACP”, concluyen los autores.

Referencia: Oncogenesis. 2022;11(1):24. Published 2022 May 9. doi:10.1038/s41389-022-00400-y

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