Viernes, 24 de Mayo del 2024

Últimas noticias

ANESTESIOLOGÍA

La kenpaulona podría ser útil para el dolor crónico de difícil tratamiento

Universidad de Duke · 03 noviembre 2021

Un equipo de científicos estadounidenses ha identificado la kenpaulona, medicamento utilizado en pacientes con cáncer, como un analgésico eficaz para el dolor crónico y difícil de tratar, como el causado por lesiones nerviosas y el cáncer de huesos.

El equipo de Wolfgang Liedtke, de la Universidad de Duke, junto con colegas de la Universidad de California Irvine, abordó el problema del dolor comenzando con un estudio sobre medicamentos oncológicos que podrían tener el potencial de ser reutilizados. Probaron 1.057 agentes contenidos en dos bibliotecas del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos. Su trabajo se publica en Nature Communications.

Liedtke estaba especialmente interesado en examinar los fármacos contra el cáncer porque un número considerable de ellos influye en la regulación epigenética. Además de impedir la multiplicación de las células cancerosas que se dividen rápidamente, estos efectos epigenéticos pueden restablecer interruptores genéticos inadaptados en las células nerviosas que no se dividen.

Para identificar fármacos candidatos útiles contra el dolor a partir de esta reserva, el equipo ideó un método de cribado basadp en neuronas de ratones modificados genéticamente. Estas células tenían una modificación knock-in.

En concreto, los fármacos que potencian la expresión de un gen diana antidolor hacen que estas células generen una señal bioluminiscente medible. El gen diana antidolor seleccionado que se activa en estas células es el Kcc2, que codifica una molécula transportadora de extrusión de cloruro, KCC2. KCC2 expulsa el cloruro de las neuronas.

Los bajos niveles de cloruro dentro de las neuronas inhiben la neurotransmisión. Cuando la inhibición es en las vías del dolor, las señales de dolor se silencian. En casi todas las formas de dolor crónico estudiadas en animales de experimentación y también en modelos de médula espinal humana, la KCC2 desaparece de las neuronas que constituyen la puerta primaria del dolor en la médula espinal dorsal.

Al probar los mencionados 1.057 agentes en su sistema, el equipo identificó 137 que aumentaban la expresión de Kcc2. Las pruebas iterativas señalaron cuatro candidatos muy prometedores. Entre ellos, la kenpaulona fue seleccionada para un trabajo en profundidad debido a su sólido historial de protección de las neuronas en múltiples modelos experimentales.

En ratones, el equipo descubrió que la kenpaulona funcionaba eficazmente contra el dolor provocado por una lesión de constricción nerviosa y el causado por la siembra de células cancerosas en el fémur. El alivio del dolor fue profundo, duradero y con un inicio prolongado, lo que concuerda con el impacto del fármaco en la regulación genética.

"En esta fase, sabíamos que habíamos cumplido el requisito básico de nuestro cribado de fármacos oncológicos: identificar los potenciadores de la expresión del gen Kcc2 y demostrar que son analgésicos en modelos preclínicos de dolor válidos", comenta el investigador.

Así, el equipo evaluó si la kenpaulona afecta al procesamiento del dolor en la médula espinal y, posteriormente, si el tratamiento con kenpaulona puede reducir la elevación de los niveles de cloruro inducida por la lesión nerviosa en las neuronas que transmiten el dolor. Ambos conjuntos de experimentos arrojaron resultados positivos.

Una vez obtenidos estos resultados, los investigadores trataron de aclarar cómo exactamente la kenpaulona aumenta la expresión del gen Kcc2. Descubrieron el mecanismo de señalización subyacente, un elemento clave que no se había descrito anteriormente.

En resumen, descubrieron que la kenpaullona inhibe la GSK3-beta, una enzima que añade etiquetas de fosfato a las proteínas; las etiquetas de fosfato tienen un potente efecto de cambio de función. Descubrieron que GSK3-beta añade etiquetas de fosfato a la delta-catenina (delta-CAT), que, cuando está marcada de esta manera, está destinada a ser destruida por la célula. Por tanto, en el contexto del dolor crónico, la activación de GSK3-beta conduce a la pérdida de delta-CAT en las neuronas que transmiten el dolor.

Referencia: Nat Commun. 2021;12(1):6208. Published 2021 Oct 27. doi:10.1038/s41467-021-26270-3

Noticias relacionadas

23 Sep 2021 - Actualidad

Aprobado el Plan de optimización de la utilización de opioides en el dolor crónico no oncológico

Establece estrategias de actuación consensuadas y basadas en la mejor evidencia disponible para optimizar la prescripción y evitar posibles situaciones de uso inadecuado de los medicamentos, según explicó la ministra Carolina Darias.

Copyright © 2024 Elsevier Este sitio web usa cookies. Para saber más acerca de nuestra política de cookies, visite esta página

Términos y condiciones   Politica de privacidad   Publicidad

¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?