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PUBLICADO EN 'BIOLOGICAL PSYCHIATRY'

La función alterada de la quinasa CDK5 está detrás de los síntomas depresivos en Huntington

JANO.ES · 13 junio 2019

Un estudio de la UB y el IDIBAPS sugiere que este mecanismo molecular podría explicar la fisiopatología del comportamiento depresivo en estos pacientes.

Cerca del 40% de las personas afectadas por la enfermedad de Huntington, una enfermedad neurodegenerativa de origen genético, muestran síntomas depresivos, incluso en fases previas a la aparición de la sintomatología motora característica de este trastorno. Una función alterada de la quinasa CDK5 -un enzima esencial en varias vías de señalización celular- podría explicar la fisiopatología del comportamiento depresivo en la enfermedad de Huntington, según un nuevo trabajo preclínico en el que participan Silvia Ginés, Verónica Brito, Albert Giralt y Jordi Alberch de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, del Instituto de Neurociencias de la UB (UBNeuro) e investigadores del grupo Fisiopatología y tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas del IDIBAPS.

El trabajo, publicado en la revista Biological Psychiatry, abre nuevas vías para diseñar futuras estrategias farmacológicas, basadas en la modulación de vías moleculares específicas, para abordar la depresión en los afectados por la enfermedad de Huntington. La investigación, liderada por la profesora Silvia Ginés, se centra en la función de la cinasa CDK5, una enzima esencial en la función neuronal. En concreto, esta quinasa es importante para la expresión, la distribución y la localización de la familia de receptores NMDA -esenciales en la fisiología del sistema nervioso- y para la modulación de la plasticidad sináptica y los procesos de aprendizaje y memoria .

Según trabajos previos del equipo investigador, en el caso de la enfermedad de Huntington la cinasa CDK5 tiene una compleja implicación en la aparición de los déficits cognitivos, ya que es capaz de alterar la expresión y la funcionalidad de los receptores NMDA. Si bien el papel de CDK5 en la cognición ya está bastante establecido, poco se sabe de su posible participación en el trastorno depresivo. «Por ello, nos planteamos si alteraciones de la quinasa CDK5 también podían ser las responsables principales de los fenotipos depresivos en la tipología de Huntington», detalla la profesora Ginés.

Nuevas vías moleculares para combatir la depresión en afectados por Huntington

Los resultados de este trabajo han demostrado que, en modelos murinos de la enfermedad, CDK5 presenta una mayor actividad en dos regiones cerebrales que se relacionan con procesos de ansiedad y depresión: el núcleo accumbens y la corteza prefrontal. «Ahora bien, el siguiente paso que teníamos que hacer era determinar cómo esta alteración en CDK5 podía influir en estos procesos depresivos», detalla Silvia Ginés, también miembro del IDIBAPS y el Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED ).

En este contexto, los expertos querían evaluar si una disminución de la función de la cinasa CDK5 podría tener beneficios terapéuticos en el tratamiento de la depresión en el caso de la enfermedad de Huntington. En los modelos murinos, el fenotipo depresivo se manifiesta previamente a la aparición de los síntomas motores o cognitivos más típicos, es decir, mucho antes de la degeneración neuronal.

Las conclusiones del nuevo trabajo revelan que la hiperfunción de la quinasa CDK5 altera la vía de señalización DARPP-32 / β-adducina de manera específica en la región cerebral del núcleo accumbens. Esta vía tiene una función destacada en el control de la señalización dopaminérgica y en la estabilidad del citoesqueleto de actina y por tanto, en unas estructuras llamadas espinas dendrítiques-, por lo que su alteración puede inducir la pérdida de estos componentes.

Tal y como apuntan también los autores, las vías moleculares relacionadas con la sintomatología depresiva en la enfermedad de Huntington podrían diferir de las de la clásica depresión mayor. Esto explicaría por qué los tratamientos antidepresivos convencionales -recaptadors de serotonina o monoamines- tienen poco efecto o, incluso, empeoran los síntomas motores en muchos pacientes con enfermedad de Huntington.

Sería viable evitar la aparición de fenotipos depresivos si se administran inhibidores de CDK5? Como la cinasa CDK5 participa en diversos procesos celulares, no sería factible emplearla como una diana terapéutica directa. «Por tanto -destaca la profesora Silvia Ginés-, habría que evitar efectos no deseados en otras vías fisiológicas en las que esta enzima es activo, y esto exigiría definir sobre qué moléculas actúa la quinasa CDK5 de manera no funcional para originar el fenotipo depresivo».

Síntomas depresivos y desórdenes cognitivos: nuevas perspectivas de investigación

Hasta ahora, el origen de los fenotipos depresivos en modelos de enfermedad de Huntington se relacionaba con alteraciones en mecanismos moleculares que afectaban el sistema dopaminérgico y serotoninérgico, el proceso de neurogénesis del hipocampo o el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). El estudio de Biological Psychiatry, hace hincapié en la capacidad de la quinasa CDK5 para alterar la proteína DARPP-32 y aborda la investigación desde un enfoque preventivo, es decir, en las fases previas a la aparición los síntomas de degeneración motora o cognitiva.

«Uno de los objetivos ahora -precisa Silvia Ginés- es analizar si esta estrategia es también válida una vez los síntomas se han manifestado, y si es así, durante cuánto tiempo se mantienen los efectos beneficiosos». También se quiere analizar si el hecho de prevenir la aparición de los síntomas depresivos tiene un efecto en la manifestación de los desórdenes cognitivos, tanto para que estos últimos se manifiesten de una manera más leve como para que lo hagan más tarde en el tiempo, o incluso todo para que no se presenten », concluye la experta.

Averiguar si la alteración en la cinasa CDK5 afecta más una de las dos subpoblaciones neuronales -con efectos contrapuestos en la depresión- que integran el núcleo accumbens, la principal región cerebral que se ve afectada por función alterada de CDK5, será también otro reto del equipo de investigación.

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