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NEUROLOGÍA

Identificados 13 nuevos genes relacionados con el Alzheimer

Eurekalert · 27 abril 2021

Estas variantes genéticas podrían dar lugar al hallazgo de nuevas dianas para el desarrollo de fármacos destinados a mejorar la neuroplasticidad y la estabilidad de las sinapsis.

En el primer estudio que utiliza la secuenciación del genoma completo para descubrir variantes genómicas raras asociadas a la enfermedad de Alzheimer se han identificado 13 de estas variantes.

En otro hallazgo novedoso de este estudio es que establece nuevos vínculos genéticos entre el Alzheimer, la función de las sinapsis y la neuroplasticidad, o capacidad de las neuronas para reorganizar la red neuronal del cerebro.

Estos descubrimientos podrían orientar el desarrollo de nuevas terapias para esta devastadora enfermedad neurológica. Investigadores del Hospital General de Massachusetts, la Escuela de Salud Pública T.H. Chan de Harvard y el Centro Médico Beth Israel Deaconess (Estados Unidos) informan de estos hallazgos en Alzheimer's & Dementia.

Durante las últimas cuatro décadas Rudolph Tanzi, del Hospital General de Massachusetts, y colegas codescubrieron los genes que causan la enfermedad de Alzheimer familiar de inicio temprano, incluyendo el precursor de la proteína amiloide (A4) y los genes de la presenilina (PSEN1 y PSEN2). Las mutaciones en estos genes conducen a la acumulación de placas de amiloide en el cerebro, una característica distintiva del Alzheimer.

Las siguientes 30 variantes genéticas que se descubrieron están relacionadas principalmente con la inflamación crónica del cerebro, que también aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad. Sin embargo, la pérdida de sinapsis es el cambio neurológico que está más estrechamente correlacionado con la gravedad de la demencia en la enfermedad de Alzheimer, y sin embargo no se había identificado previamente ningún vínculo genético claro entre la enfermedad y estas conexiones vitales. "Siempre nos sorprendió que los análisis del genoma completo no identificaran genes del Alzheimer directamente relacionados con las sinapsis y la neuroplasticidad", explica Tanzi.

Antes de este trabajo, el estudio de asociación del genoma completo era la principal herramienta utilizada para identificar los genes asociados al Alzheimer. En este tipo de estudios se escanean los genomas de muchos individuos en busca de variantes genéticas comunes que se dan con mayor frecuencia en personas con una determinada enfermedad. Pero hasta la fecha, las variantes genéticas comunes asociadas al Alzheimer han representado menos de la mitad de la heredabilidad del Alzheimer. Un estudio de asociación del genoma completo estándar pasa por alto las variantes genéticas raras (las que se dan en menos del 1 por ciento de la población), un problema que se resuelve con la secuenciación del genoma completo, que escanea cada trozo de ADN.

"Este trabajo nos lleva a la siguiente fase del descubrimiento de genes de enfermedades, ya que nos permite examinar la secuencia completa del genoma humano y evaluar las variantes genómicas raras, algo que no podíamos hacer antes", afirma Dmitry Prokopenko, autor principal del estudio.

Identificar las mutaciones genéticas menos comunes que aumentan el riesgo de Alzheimer es importante porque pueden contener información fundamental sobre la biología de la enfermedad, apunta Tanzi. Las variantes genéticas raras son "la materia oscura del genoma humano", comenta, añadiendo que de los 3.000 millones de pares de bases de nucleótidos que forman un conjunto completo de ADN, cada persona tiene entre 50 y 60 millones de variantes genéticas, y el 77 por ciento son raras.

En su búsqueda de variantes genéticas raras relacionadas con el Alzheimer, Tanzi, Prokopenko y colegas realizaron análisis de secuenciación del genoma completo en los genomas de 2.247 individuos de 605 familias que incluían múltiples miembros que habían sido diagnosticados de Alzheimer. También analizaron conjuntos de datos de secuenciación del genoma completo de 1.669 individuos no relacionados. El estudio identificó 13 variantes genéticas raras, hasta ahora desconocidas, asociadas a la enfermedad neurodegenerativa, que estaban relacionadas con el funcionamiento de las sinapsis, el desarrollo de las neuronas y la neuroplasticidad.

"Con este estudio creemos que hemos creado un nuevo modelo para ir más allá de los estudios de asociación del genoma completo convencionales y la asociación de la enfermedad con variantes genómicas comunes, en los que se pierde gran parte del paisaje genético de la enfermedad", declara Tanzi, quien ve potencial para que sus métodos se utilicen para estudiar la genética de muchas otras enfermedades. Además, planea utilizar el "Alzheimer en un plato" -modelos tridimensionales de cultivo celular y organoides cerebrales que él y su equipo han desarrollado durante la última década- para explorar lo que ocurre cuando las mutaciones raras identificadas en este trabajo se insertan en las neuronas. "Esto podría ayudarnos a descubrir nuevos fármacos", concluye.

Referencia: Alzheimers Dement. 2021 Apr 2. doi: 10.1002/alz.12319

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