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Identificada una nueva y prometedora diana para el tratamiento de la tuberculosis

Nature · 27 diciembre 2021

Según investigadores estadounidenses, la supresión de una enzima llamada EtfDMtb impide que Mycobacterium tuberculosis mantenga la infección en ratones.

Mycobacterium tuberculosis (Mtb), la especie bacteriana que causa la tuberculosis (TB), tiene una vulnerabilidad inesperada que los futuros fármacos podrían aprovechar, según un estudio llevado a cabo investigadores de Weill Cornell Medicine (Estados Unidos).

Publican en Nature Communications que estudiaron el papel de una enzima de Mtb que nunca antes se había investigado en profundidad, y descubrieron que es crucial para la descomposición por parte del Mtb de los ácidos grasos disponibles para suministrar energía y bloques moleculares de construcción para el crecimiento y la supervivencia. La supresión de esta enzima, a la que llamaron EtfDMtb, impidió que Mtb mantuviera la infección en ratones.

"Esta enzima es una atractiva diana farmacológica para la tuberculosis, ya que su supresión no solo mata de hambre a la bacteria, sino que además tiene un efecto tóxico adicional sobre ella", afirma la autora principal, Sabine Ehrt.

Los nuevos hallazgos surgieron de una observación del investigador Tiago Beites, que estaba analizando las proteínas de Mtb y observó que dos de ellas tenían un parecido intrigante con las enzimas metabólicas humanas llamadas ETF-α y ETF-β. Se sabe que estas enzimas intervienen en el metabolismo de los ácidos grasos y que su mutación puede provocar enfermedades metabólicas.

Beites y colegas descubrieron finalmente que las dos proteínas de Mtb, a las que renombraron EtfAMtb y EtfBMtb, forman juntas una enzima que trabaja con otra enzima de Mtb, a la que llamaron EtfDMtb, para llevar a cabo una función metabólica similar para Mtb, concretamente un proceso relacionado con la descomposición llamado beta-oxidación de los ácidos grasos.

Aunque se suponía que el metabolismo de los ácidos grasos en Mtb estaba cubierto por una multitud de enzimas redundantes, lo que convertía a este conjunto de vías en una mala diana farmacológica, el equipo descubrió que el complejo de tres componentes que identificaron es fundamental para el crecimiento y la supervivencia normales de Mtb. Un mutante de Mtb que carece de EtfDMtb no pudo alimentar su crecimiento con ácidos grasos o colesterol relacionado. Además, la acumulación de ácidos grasos de cadena larga le perjudicaba directamente a través de un efecto tóxico y no podía establecer una infección a largo plazo en ratones.

"Este es un buen indicio inicial de que la inhibición de esta enzima sería una forma eficaz de tratar la tuberculosis", comenta Beites.

Los investigadores planean estudios adicionales para determinar si EtfDMtb o enzimas estrechamente relacionadas podrían ser buenas dianas farmacológicas en otras bacterias causantes de enfermedades.

Referencia: Nat Commun. 2021;12(1):6593. Published 2021 Nov 15. doi:10.1038/s41467-021-26941-1

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