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El bloqueo de la proteína DNPH1 puede ayudar a superar la resistencia del cáncer a los inhibidores de PARP

Science · 27 abril 2021

Investigadores del Instituto Francis Crick (Reino Unido) han descubierto que el bloqueo de una proteína específica podría aumentar la sensibilidad de los tumores al tratamiento con inhibidores de PARP. Su trabajo, publicado en Science, sugiere que la combinación de tratamientos podría conducir a una terapia mejorada para pacientes con cánceres de mama hereditarios.

Algunos cánceres, como los de mama, ovario y próstata, están causados por un fallo en los genes BRCA1 o BRCA2, importantes para la reparación del ADN. El tratamiento de estos tumores ha mejorado mucho gracias al descubrimiento de los inhibidores de PARP, fármacos que aprovechan esta debilidad del cáncer, ya que bloquean un mecanismo de reparación de reserva. Esto significa que las células cancerosas no pueden reparar las roturas de su ADN, lo que impide que el tumor crezca.

Sin embargo, en muchos casos el cáncer acaba desarrollando resistencia a este tratamiento y el tumor vuelve a crecer de forma agresiva. Encontrar nuevas formas de eliminar eficazmente las células cancerosas antes de que se desarrolle esta resistencia, o de resensibilizarlas al tratamiento, es crucial para ofrecer a los pacientes una mayor posibilidad de supervivencia.

En su estudio, el equipo utilizó células humanas para detectar las proteínas que afectan a su sensibilidad a los fármacos inhibidores de PARP. Descubrieron que el bloqueo de una proteína llamada DNPH1 sensibilizaba a las células cancerosas deficientes en BRCA al tratamiento con el inhibidor de PARP, lo que provocaba la muerte de las células en el laboratorio.

Y lo que es más importante, las células que habían adquirido resistencia al inhibidor de PARP morían cuando también se bloqueaba esta proteína. Como la combinación no afectó a las células sanas, este descubrimiento sugiere que la proteína DNPH1 representa una diana prometedora para el desarrollo de futuros fármacos.

Stephen West, autor principal y jefe de grupo del Laboratorio de Recombinación y Reparación del ADN en el Instituto Francis Crick, afirma que "los inhibidores de PARP supusieron un gran avance en el tratamiento de ciertos cánceres, alargando la vida de muchas personas. Sin embargo, los pacientes tienen que tomar estos fármacos durante el resto de su vida, lo que lamentablemente da tiempo a que la mayoría de los tumores muten y acaben desarrollando resistencia".

"Queremos mejorar los tratamientos para estos pacientes encontrando una forma de reforzar los inhibidores de PARP para que acaben completamente con el cáncer -resalta-. Aunque hay que seguir trabajando, en el laboratorio y luego en los ensayos clínicos, hemos encontrado una potencial combinación terapéutica realmente prometedora".

En otros experimentos, los investigadores caracterizaron el papel de la proteína DNPH1. Actúa como "carroñero", eliminando los nucleótidos defectuosos del conjunto de nucleótidos que se utilizan para construir el ADN. Sin este proceso, estos nucleótidos "basura" se incorporan a las cadenas de ADN. La incorporación de nucleótidos defectuosos es el determinante clave que hace que las células sean más susceptibles a los efectos de los inhibidores de la PARP.

Kasper Fugger, autor principal,afirma que "al investigar la función de DNPH1 y encontrar las moléculas con las que interactúa tenemos una buena comprensión de cómo funciona la proteína en las células. Este conocimiento debería ayudarnos a eliminar más eficazmente las células cancerosas mediante el desarrollo de un fármaco inhibidor, que sea lo suficientemente específico como para ser utilizado con seguridad en las personas", añade.

Los investigadores colaboran ahora con empresas farmacéuticas para desarrollar un inhibidor de la proteína DNPH1 que, si se muestra seguro y eficaz en los ensayos clínicos, podría utilizarse junto a los inhibidores de PARP como tratamiento del cáncer.

Referencia: Science. 2021 Apr 9;372(6538):156-165. doi: 10.1126/science.abb4542

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