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REUMATOLOGÍA

El afimetorán se muestra prometedor en ratones como tratamiento del lupus

ACS · 23 agosto 2022

Científicos estadounidenses han anunciado el inicio de ensayos clínicos de fase 2 con un compuesto que, en ratones, no solo previene los síntomas del lupus, sino que también revierte los signos de daño orgánico causados por la enfermedad y evita la muerte. Los investigadores presentan sus resultados esta semana en la reunión de otoño de la Sociedad Química Americana (ACS).

"Son pocas las nuevas terapias que han tenido éxito, pero creemos que nuestro compuesto podría ser un tratamiento eficaz para el lupus", afirma el investigador Alaric Dyckman.

Explica que el lupus se desarrolla cuando el sistema inmunitario ataca los tejidos del cuerpo. Hace años, los investigadores empezaron a sospechar que en este proceso estaban implicados los receptores tipo Toll (TLR) 7 y 8, que son proteínas celulares que activan el sistema inmunitario cuando detectan ARN vírico o identifican por error el propio ARN de la persona como una amenaza.

"Los datos genéticos y las evaluaciones de los tratamientos inyectables sugerían que los TLR7 y 8 podrían ser dianas farmacológicas para el lupus. Lo que faltaba era la capacidad de bloquear directamente estos receptores con pequeñas moléculas que pudieran tomarse por vía oral", señala Dyckman. E010, junto con otros científicos de Bristol Myers Squibb, se propuso desarrollar tales compuestos.

Empezaron a buscar moléculas que pudieran bloquear la señalización de TLR7/8. El equipo las estructuras de los resultados iniciales para reducir la interacción con otros receptores, mejorar la potencia y permitir la dosificación oral. El compuesto resultante, el afimetorán, se une a los TLR diana, inhibiendo su funcionamiento para lograr una actividad beneficiosa. Al igual que el anifrolumab, interfiere con el interferón y, al igual que el belimumab, controla los daños provocados por la hiperactividad de las células B. También inhibe la producción de múltiples citoquinas proinflamatorias que causan gran parte del daño tisular en el lupus.

"Con el afimetorán, no solo pudimos prevenir el desarrollo de síntomas similares a los del lupus en ratones antes de que apareciera la enfermedad, sino que pudimos revertir los síntomas y evitar la muerte en animales que estaban a días o semanas de sucumbir a la enfermedad -afirma Dyckman-. No habíamos visto esa reversión con otros mecanismos que habíamos evaluado, así que nos entusiasmó especialmente ese hallazgo". Considera que los efectos combinados del afimetorán le confieren el potencial de controlar el lupus tan bien o mejor que los tratamientos existentes y hacerlo mediante una administración oral, en lugar de requerir una inyección o infusión.

El equipo también descubrió que el afimetorán se combinaba bien con los tratamientos con corticosteroides en ratones. Esto significa que los pacientes podrían utilizar dosis más bajas de esteroides, un pilar del tratamiento del lupus. Las dosis más bajas serían beneficiosas porque los esteroides tienen efectos secundarios, como el aumento de peso, el adelgazamiento de los huesos, la hipertensión y la diabetes, así como un mayor riesgo de infección.

Se han completado los ensayos clínicos de fase 1 del afimetorán para evaluar la seguridad en personas sanas y arrojar luz sobre el comportamiento del compuesto en el organismo. Los ensayos demostraron que una dosis oral baja, de una sola vez al día, podía bloquear casi por completo la señalización a través de TLR7/8. Y ahora está en marcha un ensayo de fase 2 para comprobar su eficacia en pacientes con lupus. Debido a su modo de acción, también podría funcionar en otros trastornos autoinmunes, como la psoriasis o la artritis.

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