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Autopsias de pacientes fallecidos por COVID-19 permiten crear un atlas celular de la enfermedad

Nature · 03 mayo 2021

El análisis unicelular de tejidos muestra cómo los pulmones intentan autorrepararse en repetidas ocasiones sin conseguirlo en respuesta a la insuficiencia respiratoria.

Científicos de varios hospitales y centros de investigación han demostrado lo que ocurre en las células individuales de los pacientes que murieron de COVID-19.

En un estudio publicado en Nature investigadores describen cómo las células infectadas de múltiples órganos mostraron una serie de cambios moleculares y genómicos. También observaron signos de múltiples e infructuosos intentos de los pulmones por repararse a sí mismos en respuesta a la insuficiencia respiratoria, principal causa de muerte en los pacientes con COVID-19.

"Se siente realmente la tragedia de la enfermedad cuando se ve ese resultado", afirma Aviv Regev, coautor del estudio y miembro del Instituto Broad del Instituto de Tecnología de Massachusetts y la Universidad de Harvard (Estados Unidos) cuando se inició el estudio.

"El pulmón intenta todo lo que tiene a su alcance y sigue sin poder arreglarse -prosigue-. Este ha sido un estudio muy emotivo. Estamos agradecidos a los pacientes y a las familias que aceptaron donar tejido para la investigación de la COVID-19 con el fin de ayudar a avanzar en la comprensión de esta devastadora enfermedad."

Los investigadores estudiaron el tejido obtenido en las autopsias de 17 personas que sucumbieron a la COVID-19 y fueron atendidas en el Centro Médico Beth Israel Deaconess, el Hospital Brigham and Women's y el Hospital General de Massachusetts.

El equipo investigó cómo el virus del SARS-CoV-2 interfiere en la función de las células y sus programas genéticos. Utilizaron datos de secuenciación de ARN unicelular de muestras de tejido tomadas de 11 sistemas de órganos -incluidos los pulmones, el corazón, el hígado y los riñones- para construir un completo atlas celular de cientos de miles de células individuales que muestra cómo la COVID-19 puede provocar el fallo y la muerte de los órganos.

"Sabíamos que había personas que fallecían a causa de la neumonía y las complicaciones extrapulmonares relacionadas con la COVID-19 -afirma Alexandra-Chloé Villani, investigadora principal del Hospital General de Massachusetts-. Antes de este estudio, teníamos un conocimiento limitado de los mecanismos celulares y moleculares que intervienen en el fallecimiento de un paciente".

Este atlas celular está disponible de forma gratuita y abierta para que otros científicos lo exploren. También crearon un biobanco de 420 muestras de autopsias que puede utilizarse para otros estudios de COVID-19. "Hemos creado un recurso fundacional para que otros investigadores lo utilicen en el futuro para plantear preguntas específicas -afirma la coautora Orit Rozenblatt-Rosen-. Esperamos que nuestros hallazgos permitan encontrar mejores terapias para el COVID-19".

Para conocer los mecanismos celulares que subyacen al fallo de los órganos causado por la COVID-19, los investigadores sabían que debían estudiar los propios órganos. Para ello, necesitaban muestras de autopsias.

"Queríamos asegurarnos de que podíamos aprender y compartir todo lo humanamente posible para ayudar a prevenir futuras muertes, al tiempo que priorizábamos la seguridad y el bienestar de todos los implicados. No fue una hazaña pequeña, dadas las restricciones relacionadas con la COVID-19 y todas las incertidumbres que lo rodean. Ha sido increíble ver a docenas de científicos y profesionales de la medicina de varios institutos reunidos en una asociación de colaboración para diseñar y coordinar cuidadosamente nuestros esfuerzos experimentales y computacionales", comenta el coautor principal Alex K. Shalek.

A continuación, el equipo perfiló el ARN de las células individuales y desarrolló nuevos métodos para analizar y anotar las grandes cantidades de datos de secuencias. Compararon las firmas de expresión génica de diferentes células: Células dañadas por COVID-19 y células no infectadas de los pacientes de COVID-19, así como células de pacientes con otras enfermedades y de individuos sanos.

El conjunto más amplio de hallazgos se produjo en los pulmones. Los científicos estaban asombrados por el alcance de los cambios en los programas genéticos que encontraron allí. "El virus causa estragos en los pulmones y lo vemos en las células", afirma Regev.

Una de las principales causas del daño pulmonar en la COVID-19 es la destrucción de las células AT1, que permiten la respiración y la transferencia de gases. Los científicos descubrieron que a medida que las células AT1 morían las células pulmonares relacionadas, llamadas AT2, intentaban convertirse en células AT1 mediante un proceso denominado transdiferenciación. Pero este intento se detuvo a mitad de camino, dejando a las células en un estado intermedio que suele observarse en pacientes con otras enfermedades pulmonares, como la fibrosis pulmonar.

En un último intento de autorreparación, los pulmones trataron de convertir en células AT1 células de la parte superior de las vías respiratorias, conocidas como células progenitoras basales intrapulmonares. Este intento de transdiferenciación sólo se había observado anteriormente en modelos de ratón.

Los resultados sugieren que la insuficiencia pulmonar de los pacientes se debe a la incapacidad de las células pulmonares para superar el daño causado por el virus cuando las células intentan regenerarse.

El trabajo también describe cómo el virus afecta a otros tejidos fuera de los pulmones. Un hallazgo sorprendente fue que, aunque el corazón sufrió un daño significativo y mostró evidencias de programas genéticos alterados en muchos tipos de células diferentes, había muy poco ARN viral en el propio tejido cardiaco. "Si eso significa que el virus ya había sido eliminado o que el corazón fue un daño colateral es un área para seguir investigando", señala Regev.

Los investigadores también examinaron 27 genes diferentes que estudios anteriores de asociación del genoma completo habían relacionado con la COVID-19 grave. En el nuevo estudio se centraron en un puñado de genes que se expresaban en gran medida en tipos de células clave, especialmente en las de los pulmones infectados. Este hallazgo ayuda a reducir la lista de posibles factores genéticos de la enfermedad grave y destaca los tipos de células que pueden ser más relevantes en la COVID-19 grave.

El equipo planea ahora terminar de analizar los demás tejidos de la autopsia, como el cerebro, el bazo y la tráquea, para obtener una imagen más completa de la patología de la COVID-19 y proporcionar un recurso para futuros estudios.

Referencia: Nature. 2021 Apr 29. doi: 10.1038/s41586-021-03570-8

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